Эпигенетический механизм более

Молекулярная психиатрия, том 27, страницы 4893–4904 (2022 г.) Процитировать эту статью

6537 Доступов

2 цитаты

362 Альтметрика

Подробности о метриках

Исправление к этой статье опубликовано 1 ноября 2022 г.

Эта статья обновлена

Чрезмерный страх является признаком тревожных расстройств и основной причиной бремени болезней во всем мире. Существенные доказательства подтверждают роль цепей префронтальной коры и миндалевидного тела в регуляции страха и тревоги, но молекулярные механизмы, которые регулируют их активность, остаются плохо изученными. Здесь мы показываем, что снижение уровня гистон-метилтрансферазы PRDM2 в дорсомедиальной префронтальной коре усиливает выражение страха путем модуляции консолидации воспоминаний о страхе. Мы также показываем, что нокдаун Prdm2 (KD) в нейронах, которые проецируются из дорсомедиальной префронтальной коры в базолатеральную миндалину (dmPFC-BLA), способствует усилению выражения страха. Prdm2 KD в цепи dmPFC-BLA также приводит к усилению экспрессии генов, участвующих в синаптогенезе, что позволяет предположить, что Prdm2 KD модулирует консолидацию условного страха путем изменения синаптической силы в целях проекции dmPFC-BLA. Мы обнаружили, что в соответствии с повышенной синаптической эффективностью dmPFC Prdm2 KD увеличивает вероятность высвобождения глутаматергического белка в BLA и увеличивает активность нейронов BLA в ответ на сигналы, связанные со страхом. В совокупности наши результаты обеспечивают новый молекулярный механизм реакции чрезмерного страха, при котором PRDM2 модулирует цепь dmPFC-BLA посредством специфических транскриптомных изменений.

Нормальный страх вызывает адаптивные реакции, направленные на избегание опасных для жизни событий [1, 2]. Напротив, чрезмерные реакции страха становятся дезадаптивными и характерны для расстройств, связанных со страхом, таких как посттравматическое стрессовое расстройство и некоторые тревожные расстройства [3]. Патология процессов памяти, связанных с выученным страхом, может привести к усилению поведенческих реакций, которые не угасают, несмотря на отсутствие соответствующей угрозы [4]. Идентификация нейронных цепей и молекулярных механизмов, лежащих в основе чрезмерной памяти о страхе, может определить молекулярные пути, на которые можно воздействовать механистическими методами лечения.

Исследования с использованием обусловленности страхом выявили структуры мозга, участвующие в обработке воспоминаний о страхе [5, 6]. Среди них комплекс миндалевидного тела, включающий центральную миндалину (CeA) и базолатеральную миндалину (BLA), имеет решающее значение для формирования павловского обусловливания страха [7]. CeA участвует в выражении условных реакций страха, тогда как BLA действует как первичный сайт, где формируются и сохраняются ассоциации между условными и безусловными стимулами [8]. Миндалевидное тело тесно связано с префронтальной корой (ПФК), областью мозга, важной для регуляции эмоций [9]. Считается, что ПФК, включая дорсомедиальную префронтальную кору (дмПФК; прелимбическая и поясная кора) и вентромедиальную префронтальную кору (инфралимбическую), также участвует в обработке воспоминаний о страхе [10, 11]. В частности, активация проекций от dmPFC к BLA связана с нисходящей регуляцией выражения страха [12,13,14,15]. Однако молекулярные механизмы, которые регулируют модуляцию пути dmPFC-BLA обработки памяти о страхе, еще полностью не изучены.

Все больше данных указывает на роль эпигенетических механизмов в регуляции процессов памяти о страхе [16, 17]. Прошлый опыт, включая стрессовые события, может привести к «процессу перепрограммирования» посредством изменения экспрессии генов. Эпигенетическая регуляция считается ключевым механизмом, который изменяет транскрипцию и трансляцию [18] в зависимости от опыта [19,20,21]. Таким образом, обширные нарушения регуляции экспрессии генов, опосредованные эпигенетическими процессами, могут связывать воздействие травматического стресса с развитием расстройств, связанных со стрессом.

Ранее мы обнаружили, что снижение регуляции домена 2, содержащего гистон-метилтрансферазу PR (PRDM2), в результате алкогольной зависимости было связано с усилением реакции на стресс. PRDM2 способствует молчанию генов за счет добавления метильной группы к лизину 9 гистона H3 [22]. PRDM2 сильно обогащен в головном мозге и избирательно экспрессируется в нейронах dmPFC, что позволяет предположить роль этого эпигенетического фермента в функции нейронов [23]. Соответственно, мы обнаружили, что нокдаун Prdm2 (KD) в dmPFC потенцирует вызванный стрессом рецидив поиска алкоголя [23]. Растущая литература указывает на связь между чрезмерным употреблением алкоголя и расстройствами, связанными со страхом, как на поведенческом, так и на нервном уровне [24,25,26,27,28]. Таким образом, мы предположили, что дефицит Prdm2 в dmPFC может способствовать развитию патологического страха, способствуя изменениям экспрессии генов в связанных со страхом цепях мозга.

0.75) were merged. Differential expression analysis was performed by fitting a linear model to the data using the limma package in R, comparing the expression profiles of each module between Prdm2 KD and scrambled control samples. Module genes were analyzed for functional enrichment based on data from the Gene Ontology knowledgebase, using the R package clusterProfiler./p>1 h of recovery, a single slice was transferred to the recording chamber and continuously perfused at a flow rate of ∼2.0 ml/min with warmed (∼30–32 °C) artificial cerebrospinal fluid (aCSF, in mM): 125 NaCl, 2.5 KCl, 1.25 NaH2PO4, 1 MgCl2, 11 glucose, 26 NaHCO3, 2.4 CaCl2 (310 mOsm, pH 7.4). All solutions were saturated with 95% O2 and 5% CO2. Spontaneous EPSCs (sEPSCs) were recorded using borosilicate glass patch pipettes (2.5–3.0 MΩ; Harvard Apparatus, MA, USA) containing (in mM): 135 K-gluconate, 20 KCl, 10 HEPES, 0.1 EGTA, 2 MgCl2, 2 Mg-ATP, 0.3 Na-GTP (290 mOsm, pH adjusted to 7.3 using KOH). Evoked EPSCs (eEPSCs) were recorded using a Cs-based intracellular solution containing (in mM): 140 Cs-methanesulfonate, 5 NaCl, 1 MgCl, 10 HEPES, 0.2 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.5 Na-GTP, 5 QX-314 chloride (290 mOsm, pH adjusted to 7.3 using CsOH). Paired-pulse ratio was analyzed as the ratio between eEPSC2 and eEPSC1 (0.05 Hz, 50 ms interpulse interval, 50 μs stimulus duration). The inverse square of the coefficient of variation (1/CV2) was measured as the ratio between the square of mean amplitude and the variance (μ2/σ2) of 20 consecutive eEPSCs (0.05 Hz). The variance-to-mean ratio (VMR) was measured as the variance divided by the mean amplitude (σ2/μ) of 20 consecutive eEPSCs (0.05 Hz). AMPA/NMDA ratio was measured by dividing the peak amplitude of the AMPAR-mediated current (measured at −70 mV) with the NMDAR-dependent component (measured at +40 mV, 50 ms after the onset of the eEPSC) in the absence of glutamatergic receptor blockers. All recordings were carried out in voltage-clamp mode with a holding potential of −70 mV and in presence of the GABARs blockers picrotoxin (100 μM) and CGP55845 (2 μM). The estimated junction potential was 11 mV for K-Gluc and 8.5 mV for Cs-based intracellular solution and was not compensated during electrophysiological recordings. Results were analyzed using Mann-Whitney tests, and all reagents and drugs were obtained from Thermo Fisher Scientific./p>