Эпигенетический механизм более
Молекулярная психиатрия, том 27, страницы 4893–4904 (2022 г.) Процитировать эту статью
6405 Доступов
2 цитаты
367 Альтметрика
Подробности о метриках
Исправление к этой статье опубликовано 1 ноября 2022 г.
Эта статья обновлена
Чрезмерный страх является признаком тревожных расстройств и основной причиной бремени болезней во всем мире. Существенные доказательства подтверждают роль цепей префронтальной коры и миндалевидного тела в регуляции страха и тревоги, но молекулярные механизмы, которые регулируют их активность, остаются плохо изученными. Здесь мы показываем, что снижение уровня гистон-метилтрансферазы PRDM2 в дорсомедиальной префронтальной коре усиливает выражение страха путем модуляции консолидации воспоминаний о страхе. Мы также показываем, что нокдаун Prdm2 (KD) в нейронах, которые проецируются из дорсомедиальной префронтальной коры в базолатеральную миндалину (dmPFC-BLA), способствует усилению выражения страха. Prdm2 KD в цепи dmPFC-BLA также приводит к усилению экспрессии генов, участвующих в синаптогенезе, что позволяет предположить, что Prdm2 KD модулирует консолидацию условного страха путем изменения синаптической силы в целях проекции dmPFC-BLA. Мы обнаружили, что в соответствии с повышенной синаптической эффективностью dmPFC Prdm2 KD увеличивает вероятность высвобождения глутаматергического белка в BLA и увеличивает активность нейронов BLA в ответ на сигналы, связанные со страхом. В совокупности наши результаты обеспечивают новый молекулярный механизм реакции чрезмерного страха, при котором PRDM2 модулирует цепь dmPFC-BLA посредством специфических транскриптомных изменений.
Нормальный страх вызывает адаптивные реакции, направленные на избегание опасных для жизни событий [1, 2]. Напротив, чрезмерные реакции страха становятся дезадаптивными и характерны для расстройств, связанных со страхом, таких как посттравматическое стрессовое расстройство и некоторые тревожные расстройства [3]. Патология процессов памяти, связанных с выученным страхом, может привести к усилению поведенческих реакций, которые не угасают, несмотря на отсутствие соответствующей угрозы [4]. Идентификация нейронных цепей и молекулярных механизмов, лежащих в основе чрезмерной памяти о страхе, может определить молекулярные пути, на которые можно воздействовать механистическими методами лечения.
Исследования с использованием обусловленности страхом выявили структуры мозга, участвующие в обработке воспоминаний о страхе [5, 6]. Среди них комплекс миндалевидного тела, включающий центральную миндалевидное тело (CeA) и базолатеральную миндалевидное тело (BLA), имеет решающее значение для формирования павловского обусловливания страха [7]. CeA участвует в выражении условных реакций страха, тогда как BLA действует как первичный сайт, где формируются и сохраняются ассоциации между условными и безусловными стимулами [8]. Миндалевидное тело тесно связано с префронтальной корой (ПФК), областью мозга, важной для регуляции эмоций [9]. Считается, что ПФК, включая дорсомедиальную префронтальную кору (дмПФК; прелимбическая и поясная кора) и вентромедиальную префронтальную кору (инфралимбическую), также участвует в обработке воспоминаний о страхе [10, 11]. В частности, активация проекций от dmPFC к BLA была связана с нисходящей регуляцией выражения страха [12,13,14,15]. Однако молекулярные механизмы, которые регулируют модуляцию пути dmPFC-BLA обработки памяти о страхе, еще полностью не изучены.
Все больше данных указывает на роль эпигенетических механизмов в регуляции процессов памяти о страхе [16, 17]. Прошлый опыт, включая стрессовые события, может привести к «процессу перепрограммирования» посредством изменения экспрессии генов. Эпигенетическая регуляция считается ключевым механизмом, который изменяет транскрипцию и трансляцию [18] в зависимости от опыта [19,20,21]. Таким образом, обширные нарушения регуляции экспрессии генов, опосредованные эпигенетическими процессами, могут связывать воздействие травматического стресса с развитием расстройств, связанных со стрессом.
Ранее мы обнаружили, что снижение регуляции домена 2, содержащего гистон-метилтрансферазу PR (PRDM2), в результате алкогольной зависимости было связано с усилением реакции на стресс. PRDM2 способствует молчанию генов за счет добавления метильной группы к лизину 9 гистона H3 [22]. PRDM2 сильно обогащен в головном мозге и избирательно экспрессируется в нейронах dmPFC, что позволяет предположить роль этого эпигенетического фермента в функции нейронов [23]. Соответственно, мы обнаружили, что нокдаун Prdm2 (KD) в dmPFC потенцирует вызванный стрессом рецидив поиска алкоголя [23]. Растущая литература указывает на связь между чрезмерным употреблением алкоголя и расстройствами, связанными со страхом, как на поведенческом, так и на нервном уровне [24,25,26,27,28]. Таким образом, мы предположили, что дефицит Prdm2 в dmPFC может способствовать развитию патологического страха, способствуя изменениям экспрессии генов в связанных со страхом цепях мозга.